• 专利附录
  • 专利说明
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  • 类似技术
  • 同族专利
  • 引用文献
  • 法律状态
  • 优先权
    • 专利摘要:

    公开号:WO1986005813A1
    申请号:PCT/DE1986/000130
    申请日:1986-03-26
    公开日:1986-10-09
    发明作者:Karl Petzoldt
    申请人:Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen；
    IPC主号:C07J1-00
    专利说明:
    [0001] Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-1,4-androstadien-3,17-dion
    [0002] Das er f indungs g emäß e Verfahren wird unter den Bedingungen durchgeführt, die man üblicherweise bei der mikrobiologischen Dehydrierung von Substraten mit Mikroorganismen-Kulturen anwendet. So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungs- oder Suspensionsmittels, der Substratkonzentration, der technischen Bedingungen wie Temperatur, Belüftung, pH-Wert und der optimalen Zeiten für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch, ermittelt.
    [0003] Dabei hat sich gezeigt, daß es zweckmäßig ist, Konzentrationen von etwa 100 bis 2000 mg Substrat pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen Wert im Bereich von 5 bis 7 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt im Bereich von 20 - 40° C, vorzugsweise von 25 - 35° C. Zur Belüftung werden vorzugsweise 0.5 bis 5 Liter Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmäßigerwεise durch Analysen von Probeextrakten verfolgt.
    [0004] Die für diese Fermentation benötigten Mikror ganismen stehen der Fachwelt bei anerkannten Mikroorganismen-Sammlungen zur freien Verfügung. Geeignete Stämme sind Norcardien, wie Norcardia corallina ATCC 14350, Mycobacterien, wie Mycobacterium rhαdαchvαus ATCC 4276 oder Fusarien, wie Fusarium solani ATCC 12823. Nach erfolgter Fermentation werden die Fermentationsprodukte in an sich bekannter Weise isoliert. Die I solierung kann zum Beispiel in der Weise erfolgen, daß man die Fermentationsansätze mit einem nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel wie Sthylacetat, Butylacetat oder Methylisobutylketon, extrahiert, die Extrakte einengt und die so erhaltenen Rohprodukte gegebenenfalls durch Chromatographie und/oder Kristallisation reinigt.
    [0005] Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
    [0006] Beispiel 1
    [0007] Ein 2 1 Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120° C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung, bestehend aus 0,5 % Dextrose Monohydrat, 0,5 % Hefeextrakt, 0,2 % Corn steep liquor und 0,1 % Pepton, pH 7,5, wird mit einer Schrägargarkultur des Stammes Norcardia corallina ATCC 14 350 beimpft und 48 Stunden auf einem Rotationsschüttler bei 30° C geschüttelt.
    [0008] Mit 250 ml dieser Anzuchtskultur wird ein 20 1 Vorfermenter beimpft, der mit 15 1 eines 30 Min. bei 121° C und 1,1 bar Überdruck sterilisierten Nährmediums der gleichen Zusammensetzung wie die Anzuchtskultur beschickt ist. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29° C und 0,7 bar Überdruck unter Belüftung (15 1/Min.) und Rühren (220 U/Min.) 24 Stunden germiniert.
    [0009] Danach werden 0,9 1 dieser Vorfermenterkultur unter sterilen Bedingungen entnommen und damit ein 20 1 Hauptfermenter beimpft, der 14 1 sterilisierte Nährlösung der gleichen Zusammensetzung wie die Vorfermenterkultur enthält. Nach einεr Anwachsphase von 6. Stunden unter Vorfermenterbedingungen wird eine sterilfiltrierte Lösung von 4,5 g Metenolon in 60 ml Dimethylformamid zugegeben und weiter gerührt und belüftet.
    [0010] Nach 56 Stunden Kontaktzeit ist die Umsetzung beendet. Die Kulturbrühe wird einmal mit der Halfte, danach zweimal mit je 1/3 des Kulturvolumens mit Methylisobutylketon extrahiert, die Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Den Rückstand nimmt man zur Entfernung des Antischaummittels in Methanol auf, filtriert vom ungelösten Antischaummittel durch ein doppeltes Faltenfilter ab, behandelt die Lösung mit A-Kohle und engt erneut zur Trockne ein. Der Rückstand wird nun aus Essigester umkristallisiert und im Vakuumtrockenschrank getrocknet. Man erhält 2,42 g (54,6 % d. Theorie) 1-Methyl-androstadiendion vom Schmelzpunkt 164-166° C. Weitere 0,45 g (10 % d. Theorie) 1-Methyl-androstadiendion werden durch säulenchromatographische Reinigung der Kristallisationsmutterlauge erhalten.
    [0011] Beispie] 2
    [0012] Unter den Bedingungen des Beispiels 1 wird Metenolon durch Verwendung des Stammes Mycobacterium rhodochvous ATCC 4276 zu 1-Methyl-androstadiendion umgesetzt.
    [0013] Beispiel 3
    [0014] Unter den Bedingungen des Beispiels 1, jedoch unter
    [0015] Verwendung eines Nährmeiums bestehend aus 3 % Glucose,
    [0016] 1 % Corn steep liqour, 0,2 % NaNO3, 0,1 % KH2PO4,
    [0017] 0,2 % K2HPO4, 0,05 % MgSO4 . 7H2O, 0,002 % FeSO4 . 7H2C und 0,05 % KCl, wird Metenolon mittels des Stammes
    [0018] Fusarium solani ATCC 12823 zu 1-Methy l-an drosta dien dio n umgesetzt.
    权利要求:
    ClaimsPatentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-1,4-androstadien- 3,17-dion, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-5α- andrαst-1-en-3,17-dion (Metenolon) mit einer Mikroorganismsnkultur der Gattungen Norcardia, Mycobacterium oder Fusarium fermentiert.
    2. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-1,4-androstadien- 3,17-dion gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1-Methyl-5α-androst-1-en-3,17-dion mit einεr Mikroorgnismsnkultur der Spezies Norcardia corallina ATCC 14350, Mycobacterium rhodochvous ATCC 4276 oder Fusarium solani ATCC 12 823 fermentiert.
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    HUT47645A|1989-03-28|
    FI864887D0||
    FI86203B|1992-04-15|
    JPS62502935A|1987-11-26|
    FI864887A0|1986-12-01|
    DD244566A5|1987-04-08|
    EP0217840B1|1989-12-13|
    FI864887A|1986-12-01|
    DE3512328A1|1987-03-19|
    JPH0665319B2|1994-08-24|
    HU204575B|1992-01-28|
    CS240886A2|1990-02-12|
    CS271325B2|1990-09-12|
    EP0217840A1|1987-04-15|
    FI86203C|1992-07-27|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-10-09| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE |
    1986-10-09| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BG FI HU JP RO US |
    1986-12-01| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 864887 Country of ref document: FI |
    1986-12-19| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1986901819 Country of ref document: EP |
    1987-04-15| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1986901819 Country of ref document: EP |
    1989-12-13| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1986901819 Country of ref document: EP |
    1992-07-27| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 864887 Country of ref document: FI |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DE19853512328|DE3512328A1|1985-04-03|1985-04-03|Verahren zur herstellung von 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion|
    DEP3512328.1||1985-04-03||DE19863667491| DE3667491D1|1985-04-03|1986-03-26|Verfahren zur herstellung von 1-methyl-1,4-androstadien-3,17-dion.|
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    FI864887A| FI86203C|1985-04-03|1986-12-01|Foerfarande foer framstaellning av 1-metyl-1,4-androstadien-3,17-dion.|
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